Otyłość wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia kilkunastu różnych rodzajów raka, a także z gorszymi rokowaniami i przeżywalnością. Nowe światło na rozwiązanie tego problemu rzucają najnowsze badania na myszach realizowane przez naukowców z Harvard Medical School. Odkryli oni, że otyłość pozwala komórkom nowotworowym konkurować z komórkami odpornościowymi zabijającymi guzy w walce o paliwo.
Na przestrzeni lat naukowcy zidentyfikowali procesy związane z otyłością, które napędzają wzrost guza, takie jak zmiany metaboliczne i przewlekłe stany zapalne, ale szczegółowe zrozumienie wzajemnych zależności między otyłością a rakiem pozostawało nieuchwytne... do teraz.
W raporcie opublikowanym w Cell zespół badawczy pokazuje, że dieta wysokotłuszczowa zmniejsza liczbę i aktywność przeciwnowotworową krytycznego typu komórek odpornościowych, wewnątrz guzów. Dzieje się tak, ponieważ komórki rakowe przeprogramowują swój metabolizm w odpowiedzi na zwiększoną dostępność tłuszczu, aby lepiej wchłaniać bogate w energię cząsteczki tłuszczu, pozbawiając limfocyty T paliwa i przyspieszając wzrost guza.
"Umieszczenie tego samego guza w otyłych i nieotyłych środowiskach ujawnia, że komórki rakowe zmieniają swój metabolizm w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową" - podkreśla Marcia Haigis, profesor biologii komórkowej w Blavatnik Institute w HMS i współautorka badania.
To odkrycie sugeruje, że terapia, która potencjalnie zadziała w jednym miejscu, może nie być tak skuteczna w innym, co należy lepiej zrozumieć, biorąc pod uwagę epidemię otyłości, która szerzy się na świecie.
Zespół odkrył, że zablokowanie tego przeprogramowania metabolicznego związanego z tłuszczem znacznie zmniejszyło objętość guza u myszy na diecie wysokotłuszczowej. Ponieważ limfocyty T CD8 + są główną bronią stosowaną w immunoterapiach, które aktywują układ odpornościowy przed rakiem, wyniki badań sugerują nowe strategie ulepszania takich terapii.
"Immunoterapie przeciwnowotworowe mają ogromny wpływ na życie pacjentów, ale nie przynoszą korzyści wszystkim" - powiedziała współautorka publikacji Arlene Sharpe, profesor patologii porównawczej HMS George Fabyan i przewodnicząca Wydziału Immunologii w Blavatnik Institute.
"Teraz wiemy, że istnieje metaboliczna walka między komórkami T a komórkami nowotworowymi, która zmienia się wraz z otyłością. Nasze badanie wyznacza drogę do zbadania tej zależności, która może pomóc nam zacząć myśleć o immunoterapii raka i terapiach skojarzonych w nowy sposób" - dodała Sharpe.
Haigis, Sharpe i współpracownicy badali wpływ otyłości na mysie modele różnych typów raka, w tym jelita grubego, piersi, czerniaka i płuc. Zespół kierowany przez współautorów badania, Alison Ringel i Jefte Drijvers, podał myszom dietę normalną lub wysokotłuszczową, która doprowadziła do zwiększenia masy ciała i innych zmian związanych z otyłością. Następnie przyjrzeli się różnym typom komórek i molekułom wewnątrz i wokół guzów, razem nazywanych mikrośrodowiskiem guza.
Naukowcy odkryli, że guzy rosły znacznie szybciej u zwierząt na diecie wysokotłuszczowej w porównaniu z tymi na normalnej diecie. Ale miało to miejsce tylko w typach raka, które są immunogenne czyli takich, które mogą zawierać dużą liczbę komórek odpornościowych i są łatwiej rozpoznawane przez układ odpornościowy, zatem częściej wywołują odpowiedź immunologiczną.
Eksperymenty ujawniły, że różnice we wzroście guza związane z dietą zależały w szczególności od aktywności limfocytów T CD8 +, komórek odpornościowych, które mogą atakować i zabijać komórki rakowe. Dieta nie wpłynęła na tempo wzrostu guza, jeśli komórki T CD8 + zostały wyeliminowane.
Co uderzające, diety wysokotłuszczowe zmniejszyły obecność limfocytów T CD8 + w mikrośrodowisku guza, ale nie w innych częściach ciała. Te pozostające w guzie były mniej wytrzymałe - dzieliły się wolniej i miały markery zmniejszonej aktywności. Ale kiedy te komórki zostały wyizolowane i wyhodowane w laboratorium, wykazywały normalną aktywność, co sugeruje, że coś w guzie osłabiło funkcje tych komórek.
Paradoksalnie u otyłych zwierząt mikrośrodowisko guza zostało zubożone w kluczowe wolne kwasy tłuszczowe - główne komórkowe źródło paliwa - mimo że reszta ciała była wzbogacona w tłuszcze.
Te wskazówki skłoniły naukowców do stworzenia kompleksowego atlasu profili metabolicznych różnych typów komórek w guzach w warunkach normalnej i wysokotłuszczowej diety.
Analizy ujawniły, że komórki rakowe dostosowywały się w odpowiedzi na zmiany dostępności tłuszczu. W przypadku diety wysokotłuszczowej komórki rakowe były w stanie przeprogramować swój metabolizm, aby zwiększyć wchłanianie i wykorzystanie tłuszczu, podczas gdy komórki T CD8 + nie. To ostatecznie wyczerpało mikrośrodowisko guza z określonych kwasów tłuszczowych, pozostawiając komórki T pozbawione tego niezbędnego paliwa.
Naukowcy podkreślili, że to właśnie wyczerpywanie się kwasów tłuszczowych było jednym z najbardziej zaskakujących wyników tego badania i było punktem wyjścia do naszych analiz.
"Fakty, że, że otyłość i metabolizm całego ciała mogą zmienić sposób, w jaki różne komórki guza wykorzystują paliwo, było ekscytującym odkryciem, a nasz atlas metaboliczny pozwala nam teraz przeanalizować i lepiej zrozumieć te procesy" - podkreśliła dr Alison Ringel.
Dzięki kilku różnym podejściom, w tym analizom ekspresji genów pojedynczych komórek, badaniom białek na dużą skalę i obrazowaniu w wysokiej rozdzielczości, zespół zidentyfikował liczne zmiany związane z dietą w szlakach metabolicznych komórek nowotworowych i odpornościowych w mikrośrodowisku guza.
Szczególnie interesujące było PHD3, białko, które w normalnych komórkach działa jako hamulec nadmiernego metabolizmu tłuszczów. Komórki rakowe w otyłym środowisku miały znacznie niższą ekspresję PHD3 w porównaniu z normalnym środowiskiem. Kiedy naukowcy zmusili komórki nowotworowe do nadekspresji PHD, odkryli, że zmniejsza to zdolność guza do wchłaniania tłuszczu u otyłych myszy. Przywrócił również dostępność kluczowych wolnych kwasów tłuszczowych w mikrośrodowisku guza.
Zwiększona ekspresja PHD3 w znacznym stopniu odwróciła negatywny wpływ diety wysokotłuszczowej na funkcję komórek odpornościowych w nowotworach. Guzy z wysokim PHD3 rosły wolniej u otyłych myszy w porównaniu z guzami z niskim PHD3. Był to bezpośredni skutek zwiększonej aktywności limfocytów T CD8 +. U otyłych myszy pozbawionych komórek T CD8 + różnice w ekspresji PHD3 nie miały wpływu na wzrost guza.
Zespół przeanalizował również bazy danych ludzkich nowotworów i odkrył, że niska ekspresja PHD3 była związana z immunologicznie tzw. "zimnymi" guzami czyli takimi z mniejszą liczbą komórek odpornościowych. To skojarzenie sugeruje, że metabolizm tłuszczów nowotworowych odgrywa rolę w chorobach ludzi, a otyłość zmniejsza odporność przeciwnowotworową w wielu typach raka.
Wyniki badań rzucają nowe światło na opracowanie wielu precyzyjnych terapii przeciwnowotworowych oraz nowych strategii zwalczania raka.
