"Wszyscy marzyliśmy, że w chronobiologii się ta Nagroda Nobla pojawi" - tak ogłoszone dziś wyróżnienie w dziedzinie fizjologii i medycyny komentuje dr hab. Piotr Bębas, kierownik Zakładu Fizjologii Zwierząt Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego. Jak podkreśla, Amerykanie Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash i Michael W. Young otrzymali nagrodę za odkrycie mechanizmu zegara biologicznego, który ma dla wszystkich organizmów, w tym człowieka, kluczowe znaczenie. To dzięki niemu nasz organizm wie, kiedy powinien realizować poszczególne funkcje.


"Zegar biologiczny służy do tego, by realizować wszystkie nasze funkcje życiowe w okresie, który jest najbardziej korzystny do ich pełnienia" - podkreśla w rozmowie z Grzegorzem Jasińskim dr Bębas. "Gdy my zaburzamy działanie naszego zegara biologicznego, to realizujemy te funkcje w okresie, który nie jest optymalny. To ma bezpośredni wpływ na fizjologię naszego organizmu, może skutkować rozwojem różnego rodzaju chorób" - dodaje. Prace tegorocznych Noblistów, dające podstawy do zrozumienia tych mechanizmów, mają więc istotne znaczenie także w medycynie.


Grzegorz Jasiński, RMF FM: Przy okazji nagród Nobla pytamy zwykle nie tylko o to, kto i za co dostał, ale także o to, dlaczego właśnie teraz. Mam takie wrażenie, że być może właśnie dlatego teraz, że zaczynamy rozumieć, jak ważny dla naszego życia jest zegar biologiczny, a może nawet jeszcze bardziej, jak groźne może być to, że tego zegara nie przestrzegamy...

Dr hab. Piotr Bębas: Oczywiście. Należałoby tu spojrzeć z nieco historycznego punktu widzenia na to, jak i kiedy zegar biologiczny był badany, odkrywany i na jakim etapie badań jesteśmy teraz. Tak naprawdę historia badania zegara biologicznego to jest jeszcze XVI, XVII wiek, ale ogromny postęp to są lata 70.  XX wieku, a konkretnie rok 1971, kiedy odkryto pierwszy gen zegara biologicznego. Przy czym zespół Noblistów, których dziś poznaliśmy, doszedł do swoich osiągnięć dzięki analizom prowadzonym w latach 80., 90. i 2000. bazującym na odkryciu dwóch badaczy, Seymoura Benzera i Ronalda Konopki. Oni pracowali w California Institute of Technology i odkryli coś, co nazwano genem zegara biologicznego, genem "period"...

Tak go wtedy nazwali. To właśnie oni...

Tak, period, czyli okres. Przez 10 lat w tej dziedzinie potem trochę się działo, ale niewiele...

Czemu ich nie wyróżniono?

Prawdopodobnie dlatego, że to były same początki i tak naprawdę nikt do końca nie wiedział, jak mechanizm zegara biologicznego wygląda. To były przypuszczenia. Pierwsza praca, która ukazała się w czasopiśmie "PNAS" w 1971 roku pokazywała, że taki gen jest i jego mutacja powoduje, że muszki owocowe, czyli Drosophila melanogaster stają się arytmiczne. To było tyle. Potem powstało kilka hipotez przewidujących, że ten gen ulega ekspresji, jak wszystkie geny w naszym organizmie, czyli zostaje przepisany na białko, które jest tą kluczową, wykonawczą cząsteczką. Sprawa wyglądała tak, że wiedziano, iż białko PER, które powstaje w wyniku ekspresji genu period występuje w pewnych komórkach organizmu. Na początku lat 80. dokładnie opisano, że ilość tego białka cyklicznie w ciągu doby się zmienia, ale ciężko było powiedzieć, jaki jest mechanizm zegara. Brakowało całego, ogromnego spektrum innych elementów, które definiowały zegar biologiczny. Historia wyglądała tak, że właśnie ten zespół badaczy opisywał różne elementy tego zegara. Oni zresztą nie pracowali razem, ich drogi się raczej krzyżowały. Przykładowo Jeffrey Hall jest przede wszystkim neurobiologiem, w dużym stopniu behawiorystą, ona zajmował się głównie badaniem funkcji tego, co było opisywane przez tych dwóch pozostałych badaczy, którzy są genetykami. Young i Rosbash opisywali kolejne geny zegara biologicznego i tworzyli układankę. Doszliśmy teraz do takiego etapu, kiedy ta układanka wydaje się pełna. Wiemy już, jak wygląda struktura zegara biologicznego, jak on działa, a nade wszystko - co jest chyba najbardziej istotne - w jaki sposób elementy zegara biologicznego wpływają na procesy fizjologiczne. Inaczej mówiąc, co w organizmie podlega zegarowi biologicznemu. Bo to ma bezpośrednie przełożenie na to, co obserwujemy w naszym życiu, czy ogólnie w życiu organizmów zwierzęcych.

W takim popularnym rozumieniu można powiedzieć, że ten mechanizm to jest takie ujemne sprzężenie zwrotne. Geny kodują białka, a białka z kolei wpływają na ekspresję genów, kodujących te lub inne białka...

Generalnie mówiąc, to kluczowe zjawisko w fizjologii. Opiera się na tym, że pewne procesy są amplifikowane, czyli wzmacniane w organizmie, a jeżeli zostaną wzmocnione, to w tym momencie musza istnieć mechanizmy, które je wygaszają. Zegar biologiczny to jest taki klasyczny przykład pokazujący, że geny zegara biologicznego kodują białka, następnie te białka są gromadzone. W pewnym momencie one zaczynają blokować ekspresje własnych genów, tworzy się pętla sprzężenia zwrotnego, w tym wypadku ujemnego. Inaczej mówiąc, te białka, które geny kodują hamują ekspresję własnych genów. Okazuje się, że w hierarchii w komórce elementy będące składowymi zegara biologicznego, pełnią funkcję nadrzędną w stosunku do bardzo wielu innych procesów. Są to często czynniki transkrypcyjne, które regulują ekspresję innych genów, kluczowych dla metabolizmu naszych komórek. Mamy tu ogromne spektrum, to są tysiące genów, które  podlegają wpływom tego oscylatora molekularnego, tego zegara.


Wpływają zarówno na zachowanie, jak i przemianę materii, procesy biologiczne na najbardziej podstawowym poziomie...

Tak naprawdę, ucząc chronobiologii mówimy najczęściej, że aktywność zegara biologicznego możemy obserwować na każdym poziomie złożoności. Zaczynając od molekularnego, tam gdzie dochodzi do regulacji ekspresji genów. To się oczywiście przekłada na fizjologię pojedynczych komórek, potem tkanek, całych narządów, całego organizmu, zachowania organizmu, a także zachowań generowanych między organizmami, które są generowane w wyniku oddziaływań różnych organizmów. Innymi słowy, zegar w pojedynczej komórce organizmu niejako przekłada się - mówiąc w cudzysłowie - na to, co obserwujemy w całych populacjach organizmów. Jeśli sobie uświadomimy, że zachowania u takiej muszki owocowej są regulowane przez niewielkie grupy neuronów, zlokalizowane w jej ośrodkowym układzie nerwowym w mózgu, to aktywność zegarów w tych neuronach przekłada się na aktywność lokomotoryczną, behawioralną takiej muszki. Z kolei muszka będąc aktywną w określonych porach doby wpływa na inne organizmy, reprezentantów swojego gatunku, jak i innych gatunków. W związku z tym możemy mówić o rytmach populacyjnych, odbywających się wewnątrz populacji, jak i między populacjami. Sam zegar biologiczny jako taki ma ogromny wpływ na wszystko, co nas otacza.

Badania były prowadzone na muszkach owocowych. Jak zawsze, gdy badania dotyczą takiego podstawowego organizmu, pojawia się pytanie, na ile to jest dobry model tego, co może się dziać u człowieka. I na ile potem wyniki tych badań potwierdziły, że u człowieka pewne mechanizmy zegara biologicznego oparte są na tej samej zasadzie?

Tak naprawdę muszka owocowa Drosophila melanogaster jest doskonałym obiektem badań, pod bardzo wieloma względami. W przypadku zegara biologicznego możemy powiedzieć, że jest wręcz idealna. Wszystko to dlatego, że geny zegara biologicznego są bardzo dobrze konserwowane ewolucyjnie. To oznacza, że one są bardzo podobne. Badania prowadzone przez tegorocznych Noblistów pokazały, że jeżeli przeniesiemy te geny z komórek muchy i wprowadzimy je do komórek ssaczych, to zaobserwujemy zachowanie się produktów tych genów takie samo jak u muchy. Innymi słowy, cała ta otoczka, która odpowiada za wytworzenie funkcjonalnych białek i wpływa na ich zachowanie w komórce ssaka jest prawdopodobnie identyczna, jak w komórce owada. W związku z tym informacje, które uzyskujemy badając owady możemy wykorzystać także w badaniach ssaków. Co więcej, okazuje się, że faktycznie ssaki były drugie w kolejności, najpierw opisywano te mechanizmy u muszki owocowej, potem u nich. Wiemy, że u ssaków występują trzy geny "period", występuje gen, który nazywa się "clock", gen, który u ssaków nazywa się "bmal", ale jest homologiem genu "cycle", który występuje u muszki. Cały ten mechanizm pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, gdzie dochodzi do hamowania ekspresji genów, u ssaków jest niemal identyczny, jak u owadów. Tam istnieje pewna różnica, polegająca na tym, że zegar biologiczny u owadów jest foto wrażliwy, bezpośrednio wrażliwy na światło, natomiast u ssaków nie. Ssaki nie mają bezpośrednio wrażliwego na światło białka, które nazywa się kryptochromem. To jest ta główna różnica. Przekazywanie informacji do zegara biologicznego u ssaków odbywa się trochę inną drogą. Bezpośrednio z oka informacja trafia do zegara, który jest w naszym mózgu. U Drosophila melanogaster komórki zegarowe bezpośrednio odbierają informacje ze środowiska...


Można powiedzieć, że współczesna cywilizacja uczyniła wiele, by się od zegara biologicznego oderwać. Kiedyś elektryczność i oświetlenie, a teraz cała gama ekranów, przed którymi przesiadujemy do późnych godzin nocnych. Pokazywaliśmy, że zegar biologiczny nie ma znaczenia, potrafimy żyć po swojemu. Czy nie okazuje się jednak, że poszliśmy za daleko i teraz pokornie powinniśmy przywrócić nasze życie rytmowi zegara biologicznego, by nie ryzykować możliwych, szkodliwych skutków zdrowotnych?

Zdecydowanie tak. Można powiedzieć tylko, że to właściwie zawsze ludzie lekceważyli fakt, że należy żyć zgodnie z rytmem biologicznym, jaki wyznacza nasz organizm. Oczywiście nie będę komentował spraw związanych ze społecznymi czy ekonomicznymi aspektami naszego życia, natomiast skupię się na sprawach biologicznych. Należałoby się zapytać, po co właściwie zegar biologiczny i do czego on organizmowi służy. Otóż służy on do tego, by realizować wszystkie nasze funkcje życiowe w okresie, który jest najbardziej korzystny do ich pełnienia. natomiast, gdy my zaburzamy działanie naszego zegara biologicznego, to realizujemy te funkcje w okresie, który nie jest optymalny. To ma bezpośredni wpływ na fizjologię naszego organizmu, może skutkować rozwojem różnego rodzaju chorób. To jasno należy powiedzieć. Znaleziono i opisano wiele dowodów na to, że jeśli zaburzamy cykl dnia i nocy, w którym żyjemy, do którego synchronizuje się nasz zegar biologiczny, to możemy bardzo silnie wpływać na nasze procesy metaboliczne, przestawiać ten metabolizm. Skutkiem tego przestawienia są różnego rodzaju zmiany, choćby na poziomie fizjologicznym, prowadzące na przykład do rozwoju otyłości. Ale ma to przełożenie także na procesy komórkowe. Znaleziono bezpośredni związek ze zmianami ekspresji genów, których aktywacja, albo zaburzenie ekspresji może skutkować rozwojem nowotworów. I tu są już twarde dane na ten temat. U osób, które czesto zmianiają dobowy cykl dnia i nocy, na przykład stewardess, czy pilotów samolotów, częściej dochodzi do rozwoju raka piersi, raka prostaty, czy nowotworu endometrium. Istnieje powiązanie opisane w literaturze naukowej. dzieje sie tak dlatego, że jeśli dochodzi do rozwoju nowotworu, komórki dzielą się w sposób niekontrolowany. Te podziały komórek nowotworowych podlegają oczywiscie kontroli genetycznej, ale na tę kontrole wpływają elementy będące czynnikami zegara biologicznego. Jeżeli zaburzymy funkcjonowanie zegara, to zegar nie kontroluje tego, co się dzieje z komórkami, nie kontroluje tego, że komórki uszkodzoine powinny umrzeć. One nie umierają i błędy genetyczne się w nich i całym organizmie gromadzą. Te komórki dzielą się z błędami, uszkodzenia się gromadzą, a to skutkuje rozwojem różnych typów nowotworów. Poza wspomnianymi już nowotworami u ludzi, w badaniach laboratoryjnych na ssakach udowodniono też wpływ na rozwój nowotworów układu odpornościowego czy skóry. U zwierząt, u których mamy zaburzony cykl dobowy, u których nie funkcjonuje zegar biologiczny ze znacznie wiekszym prawdopodobieństwem wystepują też nowotwory układu kostnego. Takie myszy np. znacznie szybciej się starzeją i mają znacznie upośledzony układ odpornościowy.

Za cztery tygodnie czeka nas zmiana czasu na zimowy. To będzie kolejny moment, kiedy będziemy dyskutować o sensowności tych zmian i o tym, jak to wpływa na nasze życie. Jak rozumiem, dla chronobiologa tego typu zmiana, nawet tylko o godzinę, to nic dobrego.

Oczywiście, że to nic dobrego, bo nasz zegar biologiczny musi się z tymi nowymi warunkami zsynchronizować. Godzina to nie jest bardzo dużo, ale przez pewien czas trzeba się przystosować. Jedni przystosowują się do tych zmian łatwiej, inni trudniej, ale zawsze jest to ingerencja w organizm.

Dziekuję bardzo za rozmowę w takim wyjątkowym dniu. Taka nagroda nie zdarza sie często.

Wszyscy marzyliśmy, że kiedyś w chronobiologii się ta nagroda Nobla pojawi. Wszyscy stawiali właśnie na tę trójkę oraz na jeszcze jednego profesora, Josepha Takahashi, który jako pierwszy odkrył gen zegara u ssaków. Ale widać, że Drosophila wygrała.