Standardy leczenia rdzeniowego zaniku mięśni. Co się zmieniło?

Półtora roku temu polscy chorzy na rdzeniowy zanik mięśni otrzymali szansę na lepsze i dłuższe życie wraz z wprowadzeniem programu lekowego „Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni”. Program obejmuje prowadzenie nowoczesnego leczenia farmakologicznego przy użyciu nusinersenu (substancja czynna leku).

Wyniki badań klinicznych oraz doświadczenia z wdrożenia leczenia w Polsce pokazują, że leczenie nusinersenem nie tylko ratuje życie i hamuje rozwój choroby, ale też poprawia sprawność pacjentom przywracając wiele utraconych funkcji ruchowych i przynosi efekty we wszystkich typach SMA.

Najbardziej spektakularne efekty osiągane są u dzieci, u których leczenie zostało wdrożone, zanim wystąpiły objawy SMA, dlatego zarówno osoby dotknięte tym schorzeniem, jak i ich rodziny oraz eksperci, postulują o wprowadzenie powszechnych badań przesiewowych w kierunku SMA. Istotną potrzebą jest także wdrożenie opieki koordynowanej, dzięki której chorzy byliby prowadzeni przez zespół specjalistów we właściwy sposób w pokonywaniu tej ciężkiej postępującej choroby.

SMA, czyli rdzeniowy zanik mięśni, to genetycznie uwarunkowana, ciężka choroba rzadka o podłożu nerwowo-mięśniowym. Przyczyną jej rozwoju jest wada genetyczna powodująca niedobór białka SMN, niezbędnego do prawidłowego funkcjonowania neuronów ruchowych, zlokalizowanych w przedniej części rdzenia kręgowego. W efekcie neurony obumierają, co prowadzi do uogólnionego osłabienia, postępującego zaniku mięśni (w tym mięśni oddechowych oraz gardła i przełyku), niedowładu ruchowego oraz niewydolności oddechowej. Choroba nie upośledza rozwoju poznawczego i emocjonalnego osoby z SMA. Nieleczony rdzeniowy zanik mięśni to najczęstsza genetyczna przyczyna śmierci dzieci do 2. roku życia.

SMA rozwija się w wyniku mutacji w genie odpowiedzialnym za kodowanie SMN, białka niezbędnego do funkcjonowania neuronów motorycznych. Taką mutację ma w Polsce średnio jedna na 35 osób. Jeżeli oboje rodziców jest nosicielami tej wady genetycznej, istnieje 25 procent prawdopodobieństwa, że ich dziecko będzie miało SMA. Dziecko, które odziedziczyło mutację tylko od jednego rodzica, będzie nosicielem SMA, ale najprawdopodobniej nigdy nie zachoruje. W wypadku odziedziczenia tej mutacji od obojga rodziców istnieje prawie stuprocentowa pewność, że w którymś momencie życia dziecka pojawi się zanik mięśni.

Rdzeniowy zanik mięśni może się rozwinąć w różnym wieku, w 90 proc. przypadków objawy pojawiają się jednak w okresie niemowlęcym lub we wczesnym dzieciństwie. SMA to choroba rzadka - na podstawie badań epidemiologicznych szacuje się, że w Polsce żyje około 1000 chorych.

Pierwszy przełom w leczeniu SMA na świecie

Do grudnia 2016 roku jedynym, co medycyna mogła zaoferować chorym, to leczenie objawowe, którego celem było zapobieganie powikłaniom, wydłużenie czasu samodzielnego funkcjonowania oraz zapewnienie jak największego komfortu codziennego życia. Leczenie to sprowadzało się do fizykoterapii, wspomagania oddechu oraz opieki ortopedycznej. Od grudnia 2016 roku istnieje możliwość skutecznego leczenia przyczynowego.

Nusinersen to pierwszy na świecie lek zatwierdzony do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (5q SMA) we wszystkich postaciach, u pacjentów w każdym wieku. Jest to oligonukleotyd, który wnika do wnętrza komórek neuronów ruchowych i modyfikuje działanie genu SMN2, dzięki czemu komórki zaczynają kodować większą ilość białka SMN. W efekcie neurony ruchowe przestają obumierać. Badania kliniczne wykazały poprawę funkcji ruchowej u niemal wszystkich dzieci i większości dorosłych.

Mamy możliwość uzyskania niemal zdrowego fenotypu. Dzieci z SMA 1 to dzieci, które umierały przed ukończeniem 2. roku życia, teraz natomiast będą żyć. My, lekarze, chcemy teraz nie dopuścić, żeby w ogóle był dorosły chory na wózku. Bo jeśli zaczniemy go leczyć w niemowlęctwie to on będzie zdrowy. W przyszłości tej grupy pacjentów może w ogóle nie być - mówi prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, przewodnicząca Polskiego Towarzystwa Neurologii Dziecięcej, kierownik Kliniki Neurologii Rozwojowej Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego, Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Decyzja refundacyjna dotycząca nusinersenu w Polsce została podjęta przez Ministra Zdrowia w grudniu 2018 roku, lek został objęty finansowaniem od stycznia 2019 roku, a pierwsze podania rozpoczęły się na przełomie marca i kwietnia. Według stanu na sierpień 2020 roku, leczenie rozpoczęło ponad 620 chorych, a kolejnych 80 zostało zakwalifikowanych i oczekuje na włączenie do programu.

Chodzący pacjenci są w stanie przejść znacznie dłuższy dystans niż przed leczeniem, mamy pacjentów, którzy wymagali wsparcia oddechowego, a u których dzienny czas zależności od respiratora znacznie się skraca. Dla zdrowego człowieka to, że jest w stanie unieść kubek do góry wydaje się czymś drobnym, natomiast dla człowieka, który przez lata był zdany wyłącznie na pomoc innych, możliwość samodzielnego zjedzenia posiłku czy odkręcenia butelki, to jest przełom, który niesamowicie poprawia komfort ich codziennego życia.

Badania naukowe NURTURE, najdłuższe badania obejmujące pacjentów przedobjawowych z rdzeniowym zanikiem mięśni, wykazały, że im wcześniej włączane jest leczenie, tym bardziej jest ono skuteczne, a możliwość osiągania kamieni milowych w rozwoju ruchowym przez dzieci jest zbliżona do tej, jaką mają dzieci zdrowe.

Zaprezentowane w czerwcu nowe wyniki pokazały, że u niemowląt, u których poprzez wykonanie badań genetycznych zdiagnozowano SMA, wcześnie rozpoczęte i kontynuowane leczenie lekiem nusinersen istotnie zwiększyła się przeżywalność - po trwającej 4,8 roku nieprzerwanej terapii 100 proc. dzieci pozostaje przy życiu. Mali pacjenci czują się coraz lepiej, 100 proc. z nich oddycha samodzielnie, obserwuje się u nich stałą poprawę funkcji ruchowych w porównaniu z naturalnym przebiegiem choroby. 88 proc. z nich chodzi samodzielnie, bez żadnej pomocy.

Wpływ wcześnie rozpoczętej i kontynuowanej terapii lekiem nusinersen na te niemowlęta i ich rodziny robi wrażenie. Miałam ten niezwykły zaszczyt, że mogłam obserwować, jak wyrastają na aktywne dzieci, z których wiele czyni takie same postępy w rozwoju motorycznym jak ich rówieśnicy bez SMA - mówi dr Kathryn Swoboda, szefowa katedry neurogenetyki ufundowanej przez Katherine B. Sims i dyrektor programu neurogenetycznego w Massachusetts General Hospital. - Nowe wyniki badania NURTURE potwierdzają nieustanne znaczące korzyści zarówno z szybkiej diagnozy, jak i wcześnie rozpoczętego i kontynuowanego przez dłuższy czas leczenia lekiem nusinersen.

Nie ma nic ważniejszego niż wdrożenie leczenia przed wystąpieniem objawów choroby. Jeśli mamy terapię, która może zapobiec rozwojowi choroby to jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia może sprawić, że dziecko będzie się rozwijać prawie tak, jak jego zdrowy rówieśnik. Mamy pacjentkę, która dostała leczenie przed wystąpieniem objawów, bo jej rodzice zrobili badanie prenatalne, i ma zupełnie zdrowy fenotyp, praktycznie w niczym nie różni się od swoich zdrowych rówieśników - mówi prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska.

O zakwalifikowaniu do programu lekowego nusinersenem decyduje zespół koordynacyjny powołany przez Prezesa NFZ i złożony ze specjalistów neurologów. Program nie zakłada większych ograniczeń w dostępie do leczenia - jedynym warunkiem jest rozpoznanie choroby potwierdzone badaniem genetycznym. Zespół obraduje raz w miesiącu. W przypadku najmłodszych dzieci z SMA1, zwłaszcza tuż po rozpoznaniu, kwalifikacja do programu następuje w trybie pilnym, czyli pomiędzy planowymi posiedzeniami zespołu.

Tempo włączania nowych pacjentów do leczenia i zaangażowanie neurologów i neurologów dziecięcych sprawiają, że realizacja programu lekowego jest jedną z najlepszych w Europie. To, co stanowi wyzwanie to poprawa wyceny kosztów obsługi programu, czyli tego wszystkiego co dzieje się, gdy pacjent musi trafić na podanie leku, ponieważ w SMA jest to pacjent, który wymaga bardzo dużego zaangażowania zespołu wysoko wykwalifikowanych specjalistów, a niedobory kadrowe stanowią tu znaczące ograniczenie. Gdyby wycena programu lekowego była lepsza, dostęp pacjentów do terapii jeszcze bardziej by się poprawił - mówi prof. Anna Kostera-Pruszczyk.

W 2019 roku dopuszczenie do obrotu uzyskał drugi lek terapii przyczynowej - onasemnogen abeparwowek, lek z klasy terapii genowych. Lek ten dostarcza funkcjonujący egzemplarz genu SMN1 do komórek neuronalnych pacjenta, co umożliwia powstawanie normalnych ilości białka SMN. Podawany jest jednorazowo jako wlew dożylny. Leczenie genowe rdzeniowego zaniku mięśni miało wysoką skuteczność w kilku przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem dzieci do 7. miesiąca życia, przy czym najlepszy efekt obserwowano przy zastosowaniu na wczesnym etapie choroby - w razie podania leczenia genowego w ciągu pierwszych tygodni życia rozwój motoryczny dzieci był zbliżony do normalnego, mimo że teoretycznie powinna była rozwinąć się u nich najcięższa postać SMA.

Z pomocą Fundacji SMA w badaniach klinicznych terapii genowej wzięło udział 5 niemowląt z Polski.

Lek może być stosowany w USA u dzieci w wieku poniżej 2. roku życia. Zakres rejestracyjny w Unii Europejskiej nie wprowadza ograniczeń wiekowych, aczkolwiek opublikowane w lipcu 2020 roku w European Journal of Paediatric Neurology wspólne stanowisko europejskich ekspertów rekomenduje stosowanie dożylnego leczenia genowego w rdzeniowym zaniku mięśni u dzieci o wadze ciała poniżej 13,5 kg nieprzejawiających zaawansowanych objawów choroby.

Od sierpnia 2020 roku w Stanach Zjednoczonych dopuszczony jest do stosowania trzeci lek przyczynowy na SMA - risdiplam, którego opracowanie i rozwój zostały sfinansowane przez SMA Foundation, małą amerykańską organizację nonprofit założoną i prowadzoną przez rodziców chorego dziecka. Podobnie jak nusinersen, risdiplam modyfikuje składanie genu SMN2, zwiększając ilość białka SMN dostępnego dla komórek; w odróżnieniu od niego ma postać syropu przyjmowanego doustnie. W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem zarówno niemowląt, jak i starszych dzieci i dorosłych do 60. roku życia risdiplam wykazał wysoką skuteczność i dobry profil bezpieczeństwa. Lek został dopuszczony do stosowania w USA u chorych powyżej 2. miesiąca życia.

Dzięki staraniom Fundacji SMA oraz zaangażowaniu polskiego środowiska medycznego Polska jest krajem, w którym w badaniach klinicznych risdiplamu bierze udział największa liczba pacjentów (ok. 15 proc. łącznej liczby uczestników badań prowadzonych w 17 krajach świata). W naszym kraju uruchomione zostały również wszystkie cztery badania kliniczne tego preparatu.

Risdiplam nie uzyskał jeszcze dopuszczenia do stosowania na terenie Unii Europejskiej.

Standardy opieki medycznej

W 2018 roku międzynarodowy zespół ekspertów opracował standardy opieki medycznej nad chorymi z rdzeniowym zanikiem mięśni, zgodnie z którymi pacjenci powinni być objęci kompleksową, wielospecjalistyczną opieką zespołu ekspertów: neurologa, fizjoterapeuty, ortopedy, pulmonologa, anestezjologa i dietetyka.

Rdzeniowy zanik mięśni to choroba, która przełamuje granice jednej specjalizacji medycznej. To schorzenie wielonarządowe, pacjenci powinni być więc prowadzeni przez zespół ekspertów koordynowany przez neurologa lub neurologa dziecięcego. Bardzo istotną rolę pełnią też lekarze podstawowej opieki zdrowotnej, którzy muszą otrzymać informację od zespołu prowadzącego pacjenta o jego schorzeniu i szczegółach podjętego leczenia. W Polsce, niestety, lekarze często działają na własną rękę, bez koordynacji z innymi specjalistami zajmującymi się danym pacjentem. Nie ma też ośrodków referencyjnych dedykowanych tego typu chorobom - mówi Kacper Ruciński, współzałożyciel i członek Rady Strategicznej Fundacji SMA.

Codzienna opieka fizjoterapeuty ma na celu wzmocnienie siły mięśni oraz zachowanie pełnego zakresu ruchów we wszystkich stawach - jest niezbędnym elementem terapii farmakologiczej. Lekarz ortopeda i ortoryk mają przeciwdziałać rozwijaniu się wad kręgosłupa i kończyn, często pojawiających się wskutek osłabienia i przykurczów mięśni, nieraz wymagających ingerencji chirurgicznej; zadaniem dietetyka jest natomiast dostosowanie diety do trybu życia oraz zapobieżenie skutkom osłabienia mięśni jamy ustnej i przełyku. W ciężkich przypadkach rdzeniowego zaniku mięśni niezbędna jest opieka anestezjologa, który czuwa nad przebiegiem funkcji oddechowych i w razie potrzeby wprowadza mechaniczne wspomaganie oddechu. Z kolei dzieci zmagające się z osłabieniem przełykania często wymagają stałej opieki gastroentereologa.

Dobrze, by w zespole znalazł się także psycholog - nie na stałe, lecz na zasadzie interwencji. Pacjenci z chorobami przewlekłymi, postępującymi codziennie stawiają czoła wyzwaniom i radzą sobie z negatywnymi emocjami, ale miewają przecież gorsze momenty i wtedy powinni móc otrzymać fachowe wsparcie - mówi Kacper Ruciński.

Jest leczenie w Polsce, teraz kolej na przesiew noworodków

Badania kliniczne pokazują, że im wcześniej zostanie wdrożone farmakologiczne leczenie przyczynowe, tym większe szanse na powstrzymanie rozwoju choroby. Kluczowe jest więc, aby chorobę rozpoznawać jak najszybciej, jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów.

Włączenie leczenia w tym stadium może wręcz zapobiec wystąpieniu choroby. Najskuteczniejszym sposobem identyfikacji osób, które zachorują na SMA, jest wykonanie testu genetycznego w kierunku SMA u wszystkich noworodków, czyli tzw. Przesiew noworodkowy. Dołączając SMA do listy 29 chorób badanych w Polsce w ramach programu badań przesiewowych moglibyśmy rocznie uratować ponad 50 dzieci, dając im szansę na prawidłowy rozwój - mówi dr n. med. Maria Jędrzejowska z Platformy Badań Chorób Rzadkich Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk.

Optymalną diagnostykę umożliwiłoby wprowadzenie powszechnych badań przesiewowych w ramach programu - podobnie jak w przypadku mukowiscydozy, innej choroby rzadkiej uwarunkowanej genetycznie, w której obecnie wszystkie noworodki mają przeprowadzane badanie.